Il abrite des collections d'archéologie locale, dont la précieuse cuirasse de bronze trouvée à Marmesse en Haute-Marne (IXe - VIIIe siècles avant J.-C); des collections de sculptures qui comprennent des éléments de plusieurs tombeaux importants, dont celui de Claude de Lorraine, sculpté vers 1550 par Dominique Florentin, d'après un projet du Primatice et celui de Nicolas de l'Hôpital par Gérard Van Opstal (milieu du XVIIe siècle).

Sculptures de Jean-Baptiste et Edme Bouchardon
Une salle est consacrée à Jean-Baptiste et Edme Bouchardon. De ce dernier, l'un des plus importants sculpteurs du règne de Louis XV et natif de Chaumont, le musée conserve des dessins préparatoires, des jetons et le plâtre de l'œuvre qui lui permit de remporter le Prix de Rome, Gédéon choisissant ses soldats.

Peinture française, italienne, flamande et hollandaise
A l'exception de quelques toiles présentées en permanence, comme la Nature morte aux instruments de musique de Bettera ou les grandes chasses de Paul De Vos, collaborateur de Rubens, les riches collections de peintures, constituées d'œuvres des écoles française, italienne, flamande et hollandaise, font l'objet d'une rotation thématique de l'accrochage.

Actuellement c'est l'iconographie biblique qui est à l'honneur (œuvres de Louis II de Boullogne, Bon Boullogne, Jan Van de Venne, Savinien Petit...). En outre, une salle est dévolue aux toiles de François-Alexandre Pernot, petit maître Haut-Marnais du XIXe siècle, mêlant style troubadour, sensibilité romantique, et histoire locale.

La ganterie chaumontaise
L'histoire locale, c'est aussi de ce domaine que participent les deux salles dédiées à la ganterie et récemment réaménagées. Cette production florissante au XIXe siècle, dont l'industrialisation fut précoce et novatrice à Chaumont, fit de cette ville l'un des cinq centres majeurs de la ganterie en France. La production perdura jusqu’au milieu du XXe siècle.